Uma plataforma tecnológica desenvolvida por pesquisadores brasileiros pode revolucionar o tratamento de doenças de pele como psoríase e vitiligo. O grupo, vinculado ao laboratório NanoGeneSkin, da Universidade de São Paulo (USP) em Ribeirão Preto, está desenvolvendo nanopartículas capazes de levar moléculas de RNA terapêutico diretamente até as células cutâneas, silenciando com precisão molecular os genes responsáveis pela inflamação crônica.
Os avanços mais recentes na pesquisa foram apresentados durante a FAPESP Week Londres, que acontece até amanhã (04/06) no Museu de Ciências (Science Museum), na capital britânica.
A investigação ocorre no âmbito do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia (INCT) de Nanotecnologia Farmacêutica, financiado pela FAPESP e pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).
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“Iniciamos há 20 anos esse trabalho de pesquisa e adquirimos ao longo desse tempo experiência na obtenção e caracterização de nanopartículas lipídicas para liberar não só fármacos, mas também os RNAs de interferência [moléculas que interagem com os genes-alvo], com o objetivo de tratar doenças cutâneas crônicas, como a psoríase, o câncer de pele e o vitiligo”, disse à Agência FAPESP Maria Vitória Bentley, coordenadora do NanoGeneSkin e do INCT em Nanotecnologia Farmacêutica.
A psoríase afeta entre 2% e 3% da população mundial – cerca de 190 milhões de pessoas, das quais aproximadamente 5 milhões no Brasil. Trata-se de uma doença crônica, de base imunomediada e genética, ou seja, provocada por uma resposta exagerada do próprio sistema imunológico, com componentes hereditários. Ela se manifesta por lesões inflamatórias severas na pele, causadas pela produção exacerbada de citocinas pró-inflamatórias – proteínas que funcionam como sinais de alarme do sistema imunológico e que, em excesso, causam danos ao próprio organismo. Uma das principais é o TNF-alfa. O vitiligo, por sua vez, leva à destruição dos melanócitos, as células responsáveis pela produção do pigmento (melanina) que dá cor à pele, resultando no branqueamento progressivo de áreas do corpo.
Ambas as condições compartilham uma característica que as torna alvos promissores para a terapia com RNA: há genes específicos superexpressos, isto é, anormalmente ativos, que dirigem o processo patológico. “A gente entende quais são os alvos e usa um RNA complementar específico para silenciar a produção dessa citocina”, explicou Bentley.
Silenciamento de gene
O RNA (ácido ribonucleico) é uma molécula presente em todas as células vivas e desempenha papel central na produção de proteínas. Em linhas gerais, o DNA funciona como o manual de instruções do organismo, e o RNA mensageiro é a cópia desse manual que chega até as fábricas de proteínas da célula.
A abordagem central do grupo de pesquisa baseia-se no uso de RNA de interferência (siRNA) – moléculas sintéticas que atuam diretamente sobre o RNA mensageiro responsável pela produção das citocinas inflamatórias, degradando-o antes que a proteína nociva seja sintetizada. É como interceptar e destruir a ordem de fabricação antes que ela chegue à linha de montagem. O resultado é a redução de mediadores da inflamação a níveis basais de células sadias, sem a necessidade de medicamentos que atuem em todo o organismo e que, por isso, tendem a causar mais efeitos colaterais.
“É a nanomedicina de precisão”, resume Bentley. “Eu tenho um alvo específico e um RNA complementar para silenciar aquele gene que está superexpresso naquela doença.”
Mas carrear essas moléculas até as células-alvo da pele não é trivial. O RNA é quimicamente frágil, sendo degradado rapidamente pelas enzimas do organismo. Além disso, a pele é uma barreira biológica eficiente, projetada para impedir exatamente o tipo de penetração que os pesquisadores precisam provocar.
A solução desenvolvida pelo grupo foram nanopartículas de cristais líquidos – estruturas feitas de gorduras (lipídios) com organização interna altamente ordenada, semelhante à dos cristais, mas com a fluidez característica dos líquidos. Essa arquitetura singular permite encapsular o material genético, protegê-lo da degradação e facilitar tanto sua penetração pela pele quanto sua captação pelas células-alvo.
Ao longo de três linhas de pesquisa apresentadas por Bentley, o grupo demonstrou que essas nanopartículas são funcionais para o silenciamento gênico; que métodos físicos como a luz, num processo chamado fotoativação, podem potencializar a liberação do RNA dentro das células; e que é possível carrear simultaneamente múltiplos RNAs e até fármacos anti-inflamatórios convencionais numa mesma nanopartícula.
Essa última estratégia é particularmente relevante para a psoríase, uma doença com cascata inflamatória complexa, ou seja, uma reação em cadeia que envolve múltiplas proteínas e sinais celulares e, portanto, com vários alvos terapêuticos possíveis. “Temos uma nanopartícula funcional. Como a psoríase é muito complexa e tem vários alvos, o nosso objetivo é carrear RNAs para diferentes alvos e, às vezes, também um fármaco anti-inflamatório”, disse a pesquisadora.
Os resultados foram validados em modelos celulares – experimentos realizados com células cultivadas em laboratório – e em animais com lesões similares à da doença, induzidas experimentalmente.
Outras aplicações
O escopo do grupo vai além da psoríase. Pesquisas em andamento aplicam a mesma plataforma ao vitiligo – área para a qual o grupo já possui uma patente envolvendo RNA e nanopartículas – e à cicatrização de feridas crônicas, outro problema de saúde sem solução terapêutica totalmente satisfatória.
Há ainda uma frente que ultrapassa as doenças de pele: o desenvolvimento de uma nanoestrutura para entrega de mRNA – o tipo de RNA mensageiro que instrui as células a produzirem uma proteína específica – com potencial de uso em vacinas, incluindo uma vacina experimental contra o câncer. É o mesmo princípio que tornou as vacinas contra a COVID-19 da Pfizer e da Moderna possíveis: em vez de introduzir o vírus no organismo, introduz-se apenas a instrução genética para que o próprio corpo produza uma proteína característica do agente infeccioso ou do tumor, treinando assim o sistema imunológico a reconhecê-lo e combatê-lo.
Nos modelos animais testados pelo grupo, animais imunizados com a formulação e posteriormente expostos a células cancerosas apresentaram regressão ou não crescimento dos tumores. A tecnologia já despertou o interesse de empresas farmacêuticas.
“Em 2006 a descoberta da interferência do RNA recebeu o Prêmio Nobel. Em 2007 a gente já começou a desenvolver essas nanopartículas”, lembra Bentley, situando o pioneirismo do grupo no cenário nacional.
Com duas patentes depositadas e processos de escalonamento industrial em desenvolvimento – incluindo a liofilização, técnica que remove a água das formulações por congelamento a vácuo para prolongar seu prazo de validade e facilitar a comercialização –, o grupo já pensa além da prova de conceito científica.
“Se deu certo, como a gente vai viabilizar isso em forma de produto?”, resume Bentley. Essa é a pergunta que orienta os próximos passos dos pesquisadores. Empresas já demonstraram interesse em licenciar a tecnologia, e o grupo está em conversas para avaliar os caminhos de translação clínica – o processo de levar uma descoberta do laboratório até o paciente.
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Com informações da Agência São Paulo
